L’epidemia di Ebola attualmente in corso nell’Africa Occidentale, oltre ad avere già causato molte sofferenze, costituisce una grave minaccia per la salute e la struttura sociale nei paesi in cui è in corso (Guinea, Sierra Leone, Liberia) e potenzialmente per tutto il mondo. Gli eventi degli ultimi giorni con la morte del primo malato negli USA, a Dallas, il primo caso accertato di trasmissione dell’infezione fuori dall’Africa (a Madrid) e i sospetti che stanno sorgendo da molte parti, mostrano chiaramente il grave allarme.

Dato lo sviluppo dei modelli matematici di epidemie e la loro applicazione a svariati casi negli ultimi 20 anni, è naturale che vari modelli matematici siano stati costruiti per questa epidemia; a mia conoscenza, tra settembre e ottobre mese sono apparsi tre lavori [1][2][3][4], a opera di gruppi diversi.

Il modello di Nishiura e Chowell

Il primo di essi, pubblicato da Nishiura e Chowell su Eurosurveillance (una rivista promossa dall’ECDC, centro europeo per il controllo della malattie infettive, con rapida pubblicazione, è centrato sulla stima di R0, il numero riproduttivo di base, che rappresenta il numero medio di nuovi infetti prodotti da un infetto in una popolazione tutta suscettibile.

E’ chiaro intuitivamente che se ogni infetto genera in media meno di un altro infetto (R0 < 1), un’epidemia si esaurirà velocemente; se invece R0 > 1, cioè ogni infetto produce in media più di un’infezione, l’epidemia crescerà inizialmente in modo esponenziale, almeno finché le infezioni non siano state così numerose che molti dei contatti di un infetto saranno con individui che hanno già contratto la malattia.

L’analisi dei modelli più semplici di epidemia (l’ipotesi principale è il mixing omogeneo, ossia con ogni individuo che può entrare in contatto con ogni altro individuo della popolazione con la stessa probabilità) dimostra che vi è una relazione fra il tasso r della crescita esponenziale (ossia le nuove infezioni crescono inizialmente come C e^rt) e R0, precisamente R0 = 1 + r T dove T è il generation time, ossia il tempo medio fra quando un individuo viene infettato e quando viene infettato un suo contatto; nei modelli SIR (i più semplici), il generation time è uguale alla durata media del periodo di infezione.

Su queste basi, Nishiura e Chowell hanno analizzato i dati sui nuovi casi (confermati o sospettati) di Ebola nei tre paesi (Guinea, Sierra Leone, Liberia) in cui l’epidemia si è diffusa. I dati naturalmente non sono così regolari come la teoria matematica prevederebbe, sia per gli effetti casuali (si parla di qualche migliaio di infezioni) sia per l’influenza di tutti i fattori (clima, strutturazione spaziale e sociale della popolazione e dei contati) trascurati dal modello.  Gli autori hanno quindi puntato su stime “locali” di r e R0, ossia hanno ammesso che R0 possa variare nel tempo e che quindi anche il tasso r di crescita esponenziale possa variare. Da un fit esponenziale dei dati su un breve intervallo di tempo, si può quindi ottenere una stima di R0 in quell’intervallo.

In conclusione, Nishiura e Chowell mostrano che R0 è stato consistentemente sopra 1 (la maggior parte delle stime fra 1,4 e 1,7) in tutto il periodo esaminato (fino al 20 agosto) in Liberia e Sierra Leone. In Guinea (primo paese in cui l’epidemia si è diffusa), invece, R0 ha invece oscillato sopra e sotto 1, a seconda forse del contesto in cui l’infezione si stava diffondendo e forse anche a causa della diffusione dell’epidemia dagli altri due paesi. Infine, gli autori fanno un’estrapolazione di uno scenario pessimistico in cui si assume che R0 rimanga costantemente fra 1,4 e 1,7 fino alla fine dell’anno; in tal caso si avrebbero fra 77.000 e 277.000 casi nei tre paesi. Per confronto, i casi accertati al 5 ottobre erano circa 8.000.

Il modello di Gomes

Gomes et al. hanno usato un modello di trasmissione lievemente più complesso (originariamente proposto da Legrand et al.[5])e soprattutto hanno spostato l’attenzione sulle possibili trasmissioni internazionali dell’infezione. Il modello infatti prevede tre contesti per la trasmissione dell’infezione: quando un infetto è ancora attivo o malato a casa (trasmissione nella comunità), quando un infetto è stato ospedalizzato, e infine dopo morto, nel corso delle cerimonie funerarie. Usando congiuntamente i dati sui morti nei 3 paesi fino al 9 agosto (e usando i dati della parte restante di agosto per la validazione del modello), Gomes et al. hanno stimato R0 a 1.8 (con intervallo di credibilità al 95% fra 1.5 e 2). Il metodo permette anche di ottenere R0 come la somma di tre R0 corrispondenti alla trasmissione nei tre contesti (comunità, ospedali e post-mortem); purtroppo, a causa del tipo di dati a disposizione, gli intervalli di confidenza per i singoli R0 sono ampi; non si può affermare con certezza  in quali contesti sia maggiore la trasmissione e dove quindi appare più utile concentrare gli sforzi per il controllo.

Per quanto riguarda la trasmissione internazionale, Gomes et al. suppongono che le persone infettate dal virus Ebola abbiano (almeno durante il periodo di incubazione) la stessa probabilità di salire su un volo internazionale di ogni altro residente di quei paesi. Il modello è di tipo stocastico, ossia tutti gli eventi (infezioni, mobilità) sono casuali; in ogni simulazione, si vede se vi sono (e quanti) individui infettati dall’Ebola che arrivano nei vari paesi del mondo: facendo la media sulle simulazioni, si ottiene la probabilità che l’infezione arrivi nei vari paesi. Gomes et al. presentano due tabelle, la prima sulle probabilità al 1 settembre, la seconda al 22 settembre, dalle quali emergono gli altri stati dell’Africa occidentale (prima di tutti il Ghana) come paesi più a rischio; fra gli stati occidentali, il Regno Unito viene individuato come il paese di gran lunga più a rischio con una probabilità di circa il 25%.

Il modello ha il merito di aver messo in risalto e quantificato la probabilità di trasmissione globale dell’infezione, prima dell’attuale allarme. Il modello ha correttamente previsto che gli USA sono uno dei paesi a più alto rischio di importazione di casi di Ebola. D’altra parte, è difficile valutare complessivamente la correttezza di queste stime: il fatto che il virus sia stato trasmesso in Spagna (paese non fra i 16 della tabella) invece che in un altro stato europeo dove tale probabilità era stimata maggiore non può essere usato né a favore né contro il modello. La statistica richiede eventi che siano avvenuti, o siano stati previsti avvenire, un gran numero di volte, ma non potrà dire nulla su eventi singoli di piccola probabilità.

Il modello di Rivers

Il lavoro di Rivers et al.[3] utilizza lo stesso modello di Gomes et al. ma in versione deterministica, e usando i minimi quadrati per il fit del modello ai dati (della Liberia e della Sierra Leone; quelli della Guinea non sono stati utilizzati, dato che, come discusso prima, l’andamento dell’epidemia in Guinea è poco compatibile con un modello a parametri costanti). Il lavoro si concentra sull’analisi degli effetti di alcuni possibili interventi, in particolare la riduzione della trasmissione dell’infezione negli ospedali, il “contact tracing” (partendo dai malati identificati, individuare i loro contatti già infettati e isolarli in ospedale), trattamenti farmaceutici che aumentino la sopravvivenza dei malati. Riassumendo al massimo, si trova che ogni intervento da solo ha effetti limitati, ma la loro combinazione è sinergica, ossia è meglio che la somma dei singoli interventi; in ogni caso, usando riduzioni giudicate realistiche, risulta impossibile riportare R0 sotto 1, e quindi arrestare l’epidemia.

Il modello del WHO Ebola Response Team

Di recente è apparso un lavoro [7] del WHO Ebola Response Team particolarmente importante perché basato anche sull’analisi delle cartelle cliniche dei casi di Ebola nei tre paesi più colpiti dall’epidemia; si possono quindi ottenere, oltre a stime di R0,  stime dei periodi chiave dell’epidemia, quali il periodo di incubazione ed il generation time (ossia il tempo medio fra quando un individuo viene infettato e quando viene infettato un suo contatto). Nei lavori descritti prima, i valori dei tempi di incubazione e generazione erano stati fissati sulla base di informazioni parziali provenienti dall’analisi delle (piccole) epidemie di Ebola sviluppatesi negli ultimi 30-40 anni. In questo il periodo di incubazione è stimato 11.4 giorni in media (il 95% dei casi ha sviluppato i sintomi entro 21 giorni dall’infezione). Questa stima è particolarmente rilevante nel controllo dell’epidemia perché fornisce limiti superiori al tempo in cui devono essere monitorati ed eventualmente posti in quarantena i contatti di casi accertati o sospetti di Ebola.

Ritornando al lavoro di Gomes et al., la stima di un periodo di incubazione cosi lungo non può che aumentare la preoccupazione per una diffusione a scala globale, essendo maggiore del previsto la probabilità di trasmissione internazionale dell’infezione causata da individui infetti asintomatici. Il generation time è stimato 15.3 giorni in media (SD 9.3 giorni). Questa stima è abbastanza coerente con quelle precedenti e conseguentemente le risultanti stime di R0 (tra 1.7 e 2 per i tre paesi più colpiti) non differiscono sostanzialmente da quelle ottenute in altri lavori. Un’estrapolazione dai trend attuali prevede oltre 20.000 casi al 2 novembre.

Uno degli aspetti che resta ancora da chiarire, e senza dubbio fondamentale per le conseguenze, è il case fatality rate della malattia, ossia la probabilità che un infettato muoia. Basandosi su dati grezzi, il case fatality rate era stato stimato intorno al 50%, minore che nelle precedenti epidemie. Il lavoro del WHO Ebola Response Team, basandosi soltanto sul 46% dei casi con dati completi, arrivano invece a una stima intorno al 70%, con variazioni che dipendono dal paese, dall’ età degli individui e da vari altri fattori.

In sintesi, questi quattro lavori (e probabilmente altri che non conosco) forniscono un contributo per avere un’idea di massima su ciò che è avvenuto e che potrebbe accadere nel prossimo futuro. Un altro contributo generale fornito da modelli matematici (vedi per esempio Scalia Tomba e Wallinga[6]) è che è molto improbabile che i controlli alla frontiera possano di per sé bloccare lo scoppio di un’epidemia.

L’utilità dei modelli matematici nelle epidemie

Perché i modelli matematici possano dare un contributo effettivo alla gestione di un’epidemia è necessario che siano abbastanza realistici, tenendo conto per esempio che la trasmissione in ospedale sarà concentrata sui pazienti e il personale sanitario dello stesso ospedale, che la trasmissione in comunità si limiterà ai membri della stessa famiglia o al massimo villaggio e non a tutta la popolazione del paese, come prevede il mixing omogeneo. Naturalmente, un modello più realistico prevede un numero molto maggiore di parametri che, per essere stimati, richiedono a loro volta molti più dati. Chiaramente, nel corso di un’epidemia gravissima in stati con strutture sanitarie molto deboli, altre attività sono prioritarie rispetto alla raccolta di dati, ma ritengo che l’uso di dati più precisi fra quelli già disponibili (per esempio la localizzazione geografica dei casi individuati, i numeri sul personale sanitario infettato) potrebbero rendere possibile la formulazione di modelli più realistici e quindi meglio utilizzabili.

 

di Andrea Pugliese,

Direttore del Dipartimento di Matematica dell’Università degli Studi di Trento

 

 

 

Note:

[1] Nishiura H, Chowell G. Early transmission dynamics of Ebola virus disease (EVD), West Africa, March to August 2014. Euro Surveill. 2014;19(36):pii=20894. Available online: http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=2089

[2] Gomes MFC, Pastore y Piontti A, Rossi L, Chao D, Longini I, Halloran ME, Vespignani A. Assessing the International Spreading Risk Associated with the 2014 West African Ebola Outbreak. PLOS Currents Outbreaks. 2014 Sep 2. Edition 1. doi: 10.1371/currents.outbreaks.cd818f63d40e24aef769dda7df9e0da5.

[3] Rivers, C.M., Lofgren,  E.T., Marathe, M., Eubank, S.,  Lewis, B.L.  2014, Modeling the Impact of Interventions on an Epidemic of Ebola in Sierra Leone and Liberia, arXiv:1409.4607. Available online: http://arxiv.org/abs/1409.4607

[4] WHO Ebola Response Team. Ebola Virus Disease in West Africa — The First 9 Months of the Epidemic and Forward Projections 2014;. N Eng J Med DOI: 10.1056/NEJMoa1411100

[5] Legrand J, Grais RF, Boelle PY. Understanding the dynamics of Ebola epidemics. Epidemiology and Infection 2007; 135 (4): 610-21

[6] Scalia Tomba G, Wallinga J (2008) A simple explanation for the low impact of border control as a countermeasure to the spread of an infectious disease. Mathematical Biosciences 214: 70–72.

[7] WHO Ebola Response Team. Ebola Virus Disease in West Africa — The First 9 Months of the Epidemic and Forward Projections 2014;. N Eng J Med.